La Sindrome dell’X-Fragile
Caratteri distintivi
La Sindrome dell'X-Fragile è una condizione genetica ereditaria che comporta disabilità cognitiva, difficoltà di apprendimento e problematiche relazionali.
Le persone con questa sindrome possono presentare ritardi nello sviluppo psicomotorio e difficoltà nel linguaggio, che può essere assente, disordinato o caratterizzato da ecolalie (ripetizione automatica di parole e frasi). Si riscontrano anche disturbi dell'attenzione, comportamenti ripetitivi, stereotipie, disturbi sensoriali e ansia.
Accanto a queste difficoltà, le persone con Sindrome X-Fragile possiedono numerose potenzialità che, seppur manifestate in modo diverso da individuo a individuo, offrono punti di partenza fondamentali per progettare percorsi di sostegno che favoriscono uno sviluppo positivo e completo della persona.
Circa il 15-33% delle persone con Sindrome X-Fragile mostra anche caratteristiche dello spettro autistico. Il DSM-5 suggerisce di specificare nei casi di X-Fragile: “disturbo dello spettro autistico associato a una condizione".
Diagnosi della Sindrome X-Fragile
La diagnosi della Sindrome X-Fragile avviene tramite un semplice prelievo di sangue, eseguibile presso strutture specializzate su tutto il territorio nazionale. Questi centri offrono anche consulenza genetica, con specialisti che supportano il paziente e i suoi familiari, spiegando la patologia e suggerendo quali parenti possano sottoporsi al test.
Sapevate che...
1 donna su 300 è portatrice sana?
circa, delle persone con Sindrome X Fragile mostra anche caratteristiche dello spettro autistico.
... e lo sapevate che...
è la 2^ causa di disabilità cognitiva?
Diagnosi molecolare
La diagnosi molecolare della Sindrome X-Fragile è diretta e prevede l'analisi del gene responsabile, FMR1. L'obiettivo è individuare eventuali espansioni anomale della ripetizione di triplette CGG e valutare lo stato di metilazione, determinando così la funzionalità del gene.
Per ottenere questi dati si utilizzano due tecniche complementari:
- Polymerase Chain Reaction (PCR): consente di quantificare con precisione il numero di ripetizioni CGG, anche oltre il limite della premutazione. Tuttavia, non fornisce informazioni sullo stato di metilazione del gene.
- Southern blot con ibridazione molecolare: permette un'analisi globale del gene FMR1, valutando sia l'espansione delle sequenze ripetute (con minore precisione rispetto alla PCR) sia lo stato di metilazione.
schema cromosoma e molecola
Diagnosi prenatale
La diagnosi prenatale ha lo scopo di valutare la salute dell'embrione o del feto ed è raccomandata per donne portatrici di una premutazione o mutazione completa del gene FMR1, in base alle linee guida internazionali.
L'analisi genetica viene effettuata su DNA estratto da cellule ottenute attraverso procedure invasive quali:
- Amniocentesi: prelievo del liquido amniotico tra la 15ª e la 19ª settimana di gravidanza. Prima dell'analisi, gli amniociti devono essere coltivati per 10-15 giorni, causando un ritardo nei tempi diagnostici.
- Villocentesi: prelievo di villi coriali tra la 9ª e la 12ª settimana di gravidanza. Poiché il materiale non necessita di coltura, il test genetico fornisce risultati più rapidamente rispetto all'amniocentesi. Tuttavia, per studiare la metilazione del gene FMR1, l'esame viene spesso posticipato oltre la 12ª settimana.
Alternative alla diagnosi prenatale includono:
- Diagnosi genetica pre-impianto (PGD): eseguita su embrioni di 7-8 cellule ottenuti con fecondazione in vitro. Dopo una biopsia, vengono analizzate una o due cellule per verificare la presenza della mutazione. Gli embrioni privi di alterazioni vengono trasferiti in utero.
- Diagnosi pre-concepimento (PCGD): permette di individuare una mutazione genetica di origine materna prima del concepimento, analizzando il primo globulo polare (1PB) dell'ovocita. Se il 1PB contiene la mutazione, significa che l'ovocita è sano e può essere fecondato.
Considerazioni sulla fertilizzazione in vitro
In Italia, la legge 40/2004 consente la diagnosi pre-concepimento poiché utilizza materiale extra-embrionale. Tuttavia, presenta alcune limitazioni dovute a fenomeni di ricombinazione genetica, che possono ridurre il numero di ovociti idonei fino al 50%.
Inoltre, le donne portatrici di premutazione FMR1 hanno un rischio maggiore di menopausa precoce e possono rispondere meno efficacemente alla stimolazione ovarica, riducendo il numero di ovociti disponibili per l'analisi genetica.
Dr. Roberta Polli Dr. Alessandra Murgia
La Trasmissione Ereditaria
Negli esseri umani, maschi e femmine hanno quasi tutte le coppie di cromosomi identiche, tranne quella dei cromosomi sessuali. Le femmine possiedono due cromosomi X, mentre i maschi hanno un cromosoma X e un cromosoma Y.
Le cellule uovo prodotte dalle donne contengono sempre un cromosoma X, mentre gli spermatozoi possono contenere un cromosoma X o Y. Durante la fecondazione, se l'ovulo si unisce a uno spermatozoo con un cromosoma X, il bambino sarà femmina (XX); se si unisce a uno spermatozoo con un cromosoma Y, sarà maschio (XY).
La premutazione del gene FMR1, responsabile della Sindrome X-Fragile, tende a essere instabile e può trasformarsi in una mutazione completa nel passaggio da una generazione all’altra. Il cromosoma X con la mutazione può essere trasmesso sia dai padri che dalle madri.
Trasmissione paterna (da padre portatore)
Un padre trasmette sempre il suo cromosoma Y ai figli maschi e il cromosoma X alle figlie.
Se il cromosoma X del padre contiene la premutazione, verrà trasmesso solo alle figlie, che saranno portatrici.
Tuttavia, nella trasmissione paterna la premutazione rimane stabile e non si trasforma in mutazione completa.
simbolo del DNA
Trasmissione materna (da madre portatrice)
Una madre portatrice ha un cromosoma X sano e un cromosoma X con la premutazione. Ha il 50% di probabilità di trasmettere l’uno o l’altro ai suoi figli, indipendentemente dal numero di gravidanze.
- Se trasmette il cromosoma con premutazione a un figlio maschio, questo avrà un solo cromosoma X alterato e potrebbe sviluppare la Sindrome X-Fragile.
- Se trasmette il cromosoma con premutazione a una figlia femmina, quest’ultima sarà portatrice, ma potrebbe essere asintomatica o avere sintomi lievi.
Il rischio che la premutazione si trasformi in mutazione completa dipende dal numero di ripetizioni CGG nel gene FMR1. Se la madre ha tra 45 e 50 ripetizioni, il rischio di mutazione completa è basso. Se ne ha tra 55 e 200, il rischio aumenta.
Premutazione
Oltre alla Sindrome X-Fragile, la premutazione del gene FMR1 può causare altri disturbi genetici. La premutazione si verifica quando la sequenza ripetuta CGG si trova tra 55 e 200 ripetizioni nel gene FMR1.
Questa sequenza è instabile e, se trasmessa, può espandersi oltre le 200 ripetizioni, trasformandosi in una mutazione completa che impedisce la produzione della proteina FMRP, essenziale per il funzionamento cerebrale.
In passato si pensava che i portatori di premutazione non presentassero sintomi, ma studi successivi hanno dimostrato che alcuni possono manifestare problemi clinici. I principali disturbi associati alla premutazione sono:
- Sintomi lievi della Sindrome X-Fragile: alcune persone portatrici possono mostrare tratti dismorfici lievi, lassità articolare, problemi emotivi o una tendenza alla depressione, soprattutto se il numero di ripetizioni CGG supera 100.
- Insufficienza ovarica precoce (FXPOI): circa il 20% delle donne portatrici può avere una menopausa anticipata, con interruzione del ciclo mestruale prima dei 40 anni.
- Sindrome tremore/atassia (FXTAS): colpisce prevalentemente uomini portatori della premutazione dopo i 50 anni, causando tremori e problemi di coordinazione. Si stima che circa il 30% dei maschi portatori possa sviluppare questa condizione.
Centri di riferimento
I centri di riferimento per la sindrome dell'X-Fragile offrono diagnosi, supporto e percorsi terapeutici specializzati, garantendo alle famiglie e ai pazienti un punto di riferimento affidabile per affrontare la condizione con le migliori competenze mediche e scientifiche.
Centro X Fragile, Università di Padova
Il Centro X Fragile della Clinica Pediatrica dell’Università di Padova è il riferimento per la diagnostica delle patologie associate alla X Fragile e attività cliniche per l’età evolutiva.
Per maggiori informazioni e contatti consultare la pagina del Centro X Fragile
http://www.sdb.unipd.it/centro-x-fragile
Day Hospital di Continuità Assistenziale
Il Day Hospital di Continuità Assistenziale gestito dal Policlinico Universitario “A. Gemelli” di Roma, è rivolto a tutti gli adulti con X-Fragile e ai portatori di premutazione.
Come si accede al Day Hospital?
Per accedere la prima volta al Day Hospital è sufficiente inviare una e-mail a downtowncemi@gmail.com e in copia all’indirizzo dell’Associazione Italiana X Fragile info@xfragile.net.
Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma
Convenzione con Ospedale Pediatrico Bambino Gesù per la realizzazione di eventi formativi per specialisti e la realizzazione della Terapia mediata con le famiglie.
Per appuntamento contattare:
dottor Paolo Alfieri, paolo.alfieri@opbg.net
dott.ssa Alice Montanaro, federica.montanaro@opbg.net,
mettendo sempre in copia anche info@xfragile.net.